瑞德西韋是這一周來不折不扣的“網(wǎng)紅”，從《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)論文論證療效、中日友好醫(yī)院的臨床試驗到中國科學(xué)院武漢病毒研究所申報專利，一次次將這個原本大眾視野之外的藥物推上輿論的風(fēng)口浪尖。
1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇關(guān)于美國首例新型冠狀病毒患者就醫(yī)、診斷、治療及其臨床表現(xiàn)的論文顯示，患者在病情惡化后的1月26日，接受了Remdesivir(瑞德西韋)的注射治療，隔天癥狀出現(xiàn)了大幅改善。
2月4日晚間，中科院武漢病毒所發(fā)布了一項研究進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒。相關(guān)研究成果“發(fā)表在中國自主知識產(chǎn)權(quán)的國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research(《細(xì)胞研究》)上”。
引發(fā)輿論爭議的是其中關(guān)于瑞得西韋的專利申報操作和一個關(guān)鍵時間點——“對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據(jù)國際慣例，從保護(hù)國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明專利(抗2019新型冠狀病毒的用途)，并將通過PCT(專利合作協(xié)定)途徑進(jìn)入全球主要國家。”
2月5日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者就此事聯(lián)系采訪武漢病毒所，截至發(fā)稿，未有回復(fù)。而旋渦中的另一方，瑞德西韋的專利擁有者吉利德科學(xué)，在同日晚間發(fā)布聲明稱：吉利德正在與中國政府和醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極展開合作，支持對2019-nCoV感染者開展臨床試驗。我們也與政府機(jī)構(gòu)保持著定期溝通，更新我們在擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的方面的最新進(jìn)展。
專利申報之辯
根據(jù)武漢病毒所研究結(jié)果，“在Vero E6細(xì)胞上，瑞得西韋(Remdesivir， GS-5734)對2019-nCoV的半數(shù)有效濃度EC50=0.77 uM(微摩爾每升)，選擇指數(shù)SI大于129;磷酸氯喹(Chloroquine)的EC50=1.13 uM，SI大于88，說明上述兩種藥物在細(xì)胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗證。”
單看該項研究，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實驗醫(yī)藥系研究副教授張洪濤2月5日在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時分析：“瑞德西韋和氯喹效果還是不錯的，但只是體外活性，關(guān)鍵要看臨床實驗。”
據(jù)《中國款學(xué)報》發(fā)文提到的知情人士回應(yīng)，確認(rèn)武漢病毒所申報專利的瑞得西韋即是吉利德公司的瑞德西韋。
瑞德西韋Remdesivir的原理是抑制依賴RNA的RNA合成酶(RdRp)，一開始是吉利德針對埃博拉病毒所開發(fā)的。由于冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測其對冠狀病毒也有效。不過其對埃博拉效果并不佳，吉利德已經(jīng)開始了針對其他冠狀病毒感染的臨床前研究，包括SARS和MERS。
同時，吉利德也為Remdesivir在全球各地申請了相關(guān)一系列的專利，從化合物結(jié)構(gòu)到藥品用途等。21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者查閱國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站公布公告顯示，2016年9月16日吉利德申請了一項“治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法”的發(fā)明專利，申請公布號為CN108348526A，“提供了通過施用式I的核苷及其前藥來治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法，其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、組合物和方法對于治療拉沙病毒和胡寧病毒感染特別有用。”并公布了相關(guān)化學(xué)式，這個用途專利概括了冠狀病毒的范圍。
在輿論的質(zhì)疑聲中，上述武漢病毒所的知情人士則稱，“這是做科研的基本要求。這個專利的權(quán)利范圍是瑞德西韋在抗新型冠狀病毒上的用途。這種做法也是為了保護(hù)國家利益，如果我們不搶先注冊藥品用途，以后這個藥物的供應(yīng)、價格上都保證不了，會受制于國外公司。中國如果有了瑞德西韋藥物用途專利，其他的專利我們可以和國外公司進(jìn)行交叉許可，這也是一種談判手法。”
對此，上海尚寶律師事務(wù)所律師張熙對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示，武漢病毒所的行為合法。對已授權(quán)產(chǎn)品專利的藥品的新用途申請用途專利，符合專利法等相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定【參考專利法第2條及審查指南2010版第二部分第十章6.2化學(xué)產(chǎn)品用途發(fā)明創(chuàng)造性(2)的規(guī)定，相當(dāng)于對方法所提出的新的技術(shù)方案。】只要該用途專利與以往用途有明顯區(qū)別即可申請，但是該用途專利是否能夠授權(quán)，還是得看實質(zhì)審查其三性(新穎性、實用性和創(chuàng)造性)要求等。
授權(quán)與價值
申報用途專利不代表現(xiàn)在武漢病毒所就可以使用，上述相關(guān)知情人士稱，“目前還沒有批下來。專利審批有個過程，一般來說，批下來需要一年左右的時間。不管最后能不能批下來，我們要先占有專利申報的優(yōu)先權(quán)。因為在申報之前不能有數(shù)據(jù)公開，所以論文的發(fā)表是在專利申請之后的。”
張熙表示，用途專利本身的授權(quán)不需要吉利德的授權(quán)。“但是在生產(chǎn)、使用時，使用的是藥品本身，則需要得到吉利德的授權(quán)許可。通常情況下，被許可人需要與吉利德簽訂專利許可合同。”
輿論另一個焦點是1月21日這個申報時間點。在武漢疫情發(fā)展的時間線上，1月20日，鐘南山院士稱新冠病毒存在人傳人。1月21日，武漢病毒所即申報了“瑞得西韋”用途專利。
不過，上述武漢病毒所的知情人士并未回應(yīng)關(guān)于1月21日的申報日期問題。
吉利德在1月31日及2月5日的聲明中均強(qiáng)調(diào)：瑞德西韋(Remdesivir)是在研藥物，尚未在全球任何國家獲得批準(zhǔn)。“我們正在利用Remdesivir的原材料庫存滿足‘同情用藥’的需求，以及目前計劃在中國進(jìn)行的兩項臨床試驗的需求。”
此外，吉利德在2月5日的聲明中表示：如果初步研究的結(jié)果表明Remdesivir治療2019-nCoV感染的潛在安全性和有效性，我們會努力制定各種方案，通過適當(dāng)?shù)那缹emdesivir這種試驗性藥物向更多患者開放。我們也正與多家機(jī)構(gòu)就未來臨床試驗的可能性進(jìn)行討論。
2月4日，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會上表示，“國家藥監(jiān)局已經(jīng)通知申請單位中日友好醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以開展臨床試驗。” 中國工程院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長王辰在2月5日的新聞1+1連線采訪時表示，我們對瑞德西韋抱有比較大的希望。但還要靠臨床試驗才能證明其療效。2月5日，首都醫(yī)科大學(xué)中日友好醫(yī)院王辰、曹彬教授團(tuán)隊在武漢市金銀潭醫(yī)院宣布啟動該藥物的臨床研究。按計劃，該試驗將入組輕、中癥患者308例，重癥患者453例。
假如武漢病毒所未來專利獲批，張洪濤表示，武漢所有用途專利，吉利德有分子專利，“實際上武漢病毒所不能自己生產(chǎn)，因為它不能侵犯吉利德分子結(jié)構(gòu)專利，有這個用途但是沒藥。如果吉利德不授權(quán)，誰都不相讓，最后倒霉的是患者，因為吉利德也無法在中國銷售。從商業(yè)角度來說，雙方也許會達(dá)成合作。”
張熙認(rèn)為，吉利德可請求武漢所將該用途專利的許可給吉利德，并可以生產(chǎn)用于治療新冠狀病毒的成藥(在說明書中寫明該治療用途)。但授權(quán)中國企業(yè)生產(chǎn)會很可能會影響吉利德的利潤。“如果吉利德不同意授權(quán)許可，根據(jù)專利法第49條的規(guī)定，在國家出現(xiàn)緊急狀態(tài)或者非常情況時，或者為了公共利益的目的，國務(wù)院專利行政部門可以給予實施發(fā)明專利或者實用新型專利的強(qiáng)制許可。同時該強(qiáng)制許可也會給予吉利德相應(yīng)的專利許可費。”